In Mission: Impossible – Dead Reckoning Part One beginnen Ethan Hunt (Tom Cruise) en zijn IMF-team aan hun gevaarlijkste missie tot nu toe: het opsporen van een angstaanjagend nieuw wapen dat de hele mensheid bedreigt, voordat het in verkeerde handen valt. Er volgt een dodelijke race rond de wereld waarbij controle over de toekomst en het lot van de wereld op het spel staan en Ethan wordt geconfronteerd met duistere krachten uit zijn verleden. In zijn krachtmeting met een mysterieuze en machtige vijand moet Ethan noodgedwongen de gedachte overwegen dat niets belangrijker kan zijn dan zijn missie, zelfs niet het leven van degenen die hem het meest dierbaar zijn.
